国家生物信息中心相助研究发明 VGLL3通过增进DNA双链断裂修复调控肿瘤化疗敏感性
DNA双链断裂（DSBs）是一种严重的DNA损伤类型 ，若是不可实时准确修复 ，细胞基因组将面临染色体片断缺失、易位等缺陷 ，甚至导致细胞殒命。细胞主要依赖非同源最后毗连（NHEJ）和同源重组（HR）途径修复DSBs。相比于高效但易蜕化的NHEJ ，HR是一种更为精准的修复机制 ，它依赖于同源染色体的准确信息来修复断裂。
VGLL3是Vestigial-like家族中的一员 ，与其他成员类似 ，VGLL3可以通过守旧的TONDU结构域与TEAD转录因子协同调控基因转录。以往研究发明VGLL3与女性偏好的自身免疫疾病亲近相关。近年来的研究批注 ，VGLL3除能增进胶原合成和心脏纤维化外 ，其高表达与多种肿瘤患者的不良预后正相关 ，批注它可能在肿瘤的增殖和转移历程中施展着主要作用。最近管坤良教授团队还发明 ，在雌激素受体ESR1阳性乳腺癌中 ，VGLL3通过与YAP/TAZ竞争团结TEAD转录因子 ，表观默然ESR1基因转录 ，抑制ER阳性乳腺癌的生长 ，影响响应的内渗透治疗疗效。别的 ，VGLL3还被报道加入TEAD-YAP阻断剂治疗对抗。然而 ，与被普遍研究的同家族成员VGLL4（明星抑癌因子）相比 ，VGLL3在肿瘤中的功效研究还十分有限。?
10月10日 ，国家生物信息中心郭彩霞研究组与永利集团动物研究所唐铁山研究组相助 ，在Science Advances?期刊在线揭晓了题为 “VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair” 的研究论文。该研究首次发明了VGLL3的转录非依赖功效 ，展现VGLL3 通过其特有的两个结构域（N端的谷氨酸富集区和 C端的组氨酸富集区）调控 HR修复 ，显著影响肿瘤细胞对化疗药物的响应 ，为深入明确VGLL3的心理功效和肿瘤治疗对抗提供了理论基础。
该团队前期使用定量卵白质组手艺 ，发明化疗药物增进VGLL3与染色质团结。本研究主要发明 ，在 DSB爆发后 ，VGLL3能够被迅速招募至损伤部位 ，其招募依赖于多聚ADP-核糖（PAR）化修饰介导的染色质重塑和VGLL3的N端谷氨酸富集区。敲低或敲除VGLL3能抑制肿瘤细胞的HR ，敏化肿瘤细胞对多种化疗药物 ，包括依托泊苷、喜树碱和表阿霉素以及PARP抑制剂的响应。进一步研究发明 ，VGLL3能通过抑制DSB修复中两个要害卵白CtIP和DNA损伤检测卵白1（MDC1）的卵白酶体依赖性降解 ，增进DSB最后剪切和RNF8/168信号通路 ，协同增强DSB修复。详细来说 ，VGLL3一方面通过其谷氨酸富集区与CtIP竞争性团结泛素毗连酶Cullin3的底物衔接子KLHL15 ，来抑制CtIP卵白的泛素化修饰和卵白酶体降解 ，从而增进同源重组修复最后剪切的起始；另一方面 ，VGLL3还能通过其C端的组氨酸富集区增进MDC1与去泛素化酶USP7的团结、抑制MDC1与泛素毗连酶TRIP12的团结 ，协同抑制MDC1爆发K48毗连的多泛素化修饰 ，从而维持MDC1的稳固性和RNF8/168信号通路的活化。缺失VGLL3的谷氨酸富集区或组氨酸富集区 ，将抑制肿瘤细胞的HR、敏化肿瘤细胞对化疗药物的响应。小鼠移植瘤实验进一步证实了敲低VGLL3抑制肿瘤生长、增强化疗敏感性；而谷氨酸富集区或组氨酸富集区缺失都滋扰了VGLL3的促肿瘤生长和耐药能力 ，批注靶向抑制VGLL3的HR功效 ，能增强肿瘤化疗效果。鉴于VGLL3在多种恶性肿瘤（包括ER阴性的乳腺癌）中的高表达与患者的不良预后亲近相关 ，VGLL3有望成为一个新的肿瘤治疗靶点。
国家生物信息中心郭彩霞研究员和永利集团动物研究所唐铁山研究员为配合通讯作者 ，国家生物信息中心博士生吴畏、助理研究员范真真、博士生傅慧和太原理工大学马晓璐为配合第一作者。本项目受到自然科学基金委和北京市自然科学基金的支持 ，并获得张雷、王海龙、石磊、袁健、赵永良和朱卫国等众多先生的资助。
VGLL3调控DNA损伤应答、基因组稳固性与肿瘤耐药机制
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