北京基因组所（国家生物信息中心）张维绮研究组相助展现灵长类肾上腺朽迈中LDLR介导的胆固醇代谢通路的作用
内渗透系统是人体内重大而主要的协调控制系统 ，它使用激素作为转达信息的“信使” ，在机体各项生运气动中施展着不可或缺的作用。肾上腺是内渗透系统的主要组成器官 ，虽体积小 ，却饰演着远程调控和紧迫响应安排的主要角色 ，在调理压力、维持血压、控制心率以及调控代谢、免疫和生殖等方面具有要害作用。随着年岁的增添 ，肾上腺的功效逐渐衰退 ，激素渗透爆发杂乱 ，这些转变可引起应激反应受损、免疫功效下降、全身性炎症增添 ，并影响影象、认知和睡眠周期 ，使个体更容易受到病原体侵袭 ，泛起疲劳、心悸、失眠等一系列虚弱症状。别的 ，肾上腺功效衰退与高血压、心血管疾病、慢性肾病和糖尿病等朽迈相关疾病的爆发亲近相关。然而 ，恒久以来 ，肾上腺朽迈的细胞分子调控机制一直处于相对空缺的状态。系统剖析肾上腺的朽迈表型、调控机制和靶标 ，关于预警和干预机体朽迈具有主要意义。
2024年3月20日 ，永利集团（国家生物信息中心）张维绮课题组团结永利集团动物研究所刘光慧课题组等在Nature Aging在线揭晓题为“Aging induces region-specific dysregulation of hormone synthesis in the primate adrenal gland”的研究论文。研究团队从追踪人群增龄历程中肾上腺激素水平转变入手 ，在单细胞区分率水平系统展现了灵长类肾上腺差别区域特异的朽迈分子特征 ，发明脂质代谢和类固醇天生途径受损是肾上腺朽迈的焦点特征。别的 ，朽迈的肾上腺体现为皮质“向心性”分解受阻 ，且位于皮质最内层、认真合成类固醇激素硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）的网状带细胞对朽迈最为敏感。值得注重的是 ，研究团队发明肾上腺皮质中的低密度脂卵白受体（LDLR）表达随朽迈显著降低 ，在人肾上腺皮质细胞中靶向失活LDLR ，显著抑制细胞的胆固醇摄取和DHEA-S渗透能力 ，提醒LDLR或可作为人肾上腺朽迈及相关疾病干预的新型靶标。该研究展现了朽迈肾上腺功效杂乱的细胞分子基础 ，为明确内渗透朽迈提供了新看法 ，为干预增龄相关的内渗透杂乱提供了潜在靶标。
在灵长类动物中 ，肾上腺认真爆发类固醇激素和儿茶酚胺两类主要的激素（如醛固酮、糖皮质激素、DHEA-S、肾上腺素等） ，划分由肾上腺自外向内漫衍的皮质差别区域和中心的肾上腺髓质合身渗透。在该项事情中 ，研究团队首先视察到 ，人群行列中两种要害的肾上腺激素—醛固酮和DHEA-S水平随增龄下降 ，其中以DHEA-S最为显著。DHEA-S是脱氢表雄酮（DHEA）的硫酸化形式 ，是一种主要的性激素前体 ，可以在体内转化为雄激素和雌激素。肾上腺皮质的网状带是人体DHEA-S的主要泉源地 ，但值得注重的是 ，古板啮齿类动物模子的肾上腺并不具备爆发DHEA-S的网状带典范结构。因此 ，研究职员接纳肾上腺结构、心理特征和疾病易感性均与人类相似的食蟹猴作为肾上腺朽迈的研究模子 ，描绘了一系列灵长类肾上腺朽迈相关的组织学特征 ，如P21阳性细胞增添、卵白质聚整体异常沉积、A?1-40淀粉样卵白增添和GPNMB表达增添等。
进一步 ，通过剖析年轻和年迈肾上腺的分子调控通路的差别 ，研究职员发明脂质代谢能力降低和类固醇天生途径杂乱是肾上腺朽迈的主要特征。在单细胞水平 ，研究职员发明肾上腺皮质向心性分解及迁徙受阻 ，处于皮质最内侧的网状带细胞关于朽迈尤为敏感。组织学剖析也证实 ，具有合成DHEA-S功效的网状带组织区域随着朽迈显著萎缩。接着 ，研究团队对肾上腺皮质朽迈的潜在调控因子举行了筛查和验证 ，发明细胞外貌受体LDLR在肾上腺皮质区域随朽迈显著下调 ，并以网状带细胞最为显著。LDLR是一种细胞膜受体 ，主要功效是团结和摄取携带胆固醇的低密度脂卵白 ，因此在胆固醇代谢中起着至关主要的作用。而胆固醇是类固醇激素 ，包括DHEA-S ，合成途径的焦点前体分子 ，因此 ，LDLR的降低可能导致肾上腺皮质细胞无法摄取足够的胆固醇 ，从而泛起“老妇难为无米之炊”的逆境 ，阻碍下游DHEA-S的合成。为了验证这一假设 ，研究团队在人原代肾上腺皮质细胞中靶向敲低了LDLR ，发明LDLR的靶向失活导致细胞摄取胆固醇降低 ，同时DHEA-S渗透镌汰。进一步 ，研究职员在模拟体内促肾上腺皮质激素和血管主要素团结刺激情形下 ，发明LDLR的靶向敲除导致人肾上腺皮质无法响应心理刺激渗透DHEA-S。这些研究提醒LDLR降低是人肾上腺朽迈的新型标记物 ，增补LDLR有望成为延缓肾上腺朽迈的潜在途径。
综上 ，该研究剖析了灵长类肾上腺朽迈的细胞和分子特征 ，展现肾上腺皮质区LDLR的下调是介导增龄相关肾上腺结构功效退行、DHEA-S合身渗透镌汰的主要分子开关。该研究为明确肾上腺朽迈和系统朽迈的纪律提供了新的看法 ，为干预增龄相关的内渗透杂乱提供了新的思绪。
永利集团（国家生物信息中心）博士研究生王俏然、永利集团动物研究所硕士研究生王雪宝、永利集团（国家生物信息中心）刘蓓蓓博士、永利集团动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员及衢州市人民医院张峰教授为论文的配合第一作者。永利集团（国家生物信息中心）张维绮研究员、永利集团动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员为文章的配合通讯作者。
灵长类肾上腺朽迈的要害通路
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